目前，肺癌仍是全球范围内癌症相关死亡的首要原因，严重威胁人类健康。早期筛查是有效降低肺癌死亡率，提高肺癌患者5年生存率的重要方式。然而，在肺癌早期筛查过程中还存在诸多难点和问题。本文对肺癌筛查的难点，包括肺癌筛查高危人群的界定与趋势、肺癌低剂量螺旋CT（LDCT）筛查可及性问题、筛查的频率、漏诊及过度诊断等问题进行了系统阐述，并且针对每一个难点问题提出相应的解决策略，以期为肺癌早筛早诊的临床实践提供一定的参考和思路。
肺癌是全球“头号癌症杀手”。2020年全球癌症数据显示，世界肺癌估计新发例数为220.7万例，占全部恶性肿瘤新发的11.4%，位居第二；世界肺癌估计死亡例数为179.6万例，占全部恶性肿瘤死亡的18.0%，位居第一［1］。中国最新癌症数据显示，我国肺癌新发例数为82.8万例，发病率为59.89/10万，我国肺癌死亡例数为65.7万例，死亡率为47.51/10万，发病率和死亡率均位于我国恶性肿瘤的首位［2］。肺癌患者总体5年生存率仅为19.7%，远低于乳腺癌（82.0%）、前列腺癌（66.4%）等肿瘤［3］。研究表明，影响肺癌5年生存率的关键因素在于诊断时的临床分期［4］。早期肺癌5年生存率为59.0%［5］，<1 cm的早期肺癌5年生存率可高达92%［6］，而晚期肺癌5年生存率仅为5.8%［5］。我国肺癌患者生存预后差，其关键原因在于肺癌早期常无特异性临床症状，早期诊断困难。早期肺癌我国仅占19.0%［7］，而日本早期肺癌占38%［8］。由此带来诸多问题，如诊疗不规范、治疗效果差、经济负担重，并造成了严重的家庭及社会负担［7］。因此，肺癌早诊早治势在必行！
目前，肺癌早诊早治的瓶颈在于：（1）早期肺癌易漏诊；（2）早期肺癌易误诊；（3）延误肺癌早期治疗。对于肺癌早诊早治，需要攻关的主要问题包括：（1）揭示肺癌演进分子机制；（2）研发微观分子与宏观影像融合新方法；（3）建立分子病理影像多模态智能融合方法。在肺癌早诊早治方面，需要在以下方面进行创新：（1）肺癌精准筛查方案；（2）肺癌早期精准诊断技术；（3）肺癌靶向治疗精准分子检测技术。对于肺癌早诊早治，我们的目标是建立肺癌早诊早治体系，实现肺癌早诊率及5年生存率双提升。
低剂量螺旋CT（low-dose spiral computed tomography，LDCT）的放射剂量仅是常规CT的1/6，且对肺内小结节的检出率有较高的敏感性。大量的肺癌筛查随机对照研究发现，LDCT可发现早期可治愈的肺癌，并可将因肺癌导致的死亡率降低20%［9］。因此，世界各国均把LDCT作为肺癌筛查的一个非常重要的手段。现对于肺癌筛查高危人群的界定，肺癌LDCT筛查的可及性问题、筛查的频率、漏诊及过度诊断等问题，阐述如下。
一、肺癌筛查高危人群的界定与趋势
国内外肺癌筛查指南对于高危人群的定义在不断变化。2013年，美国预防服务工作组（US Preventive Services Task Force，USPSTF）建议将肺癌高危人群定义为年龄55~74岁，且吸烟指数≥600，或符合上述条件的曾经吸烟者且戒烟不足15年；2021年，USPSTF将标准修订为年龄50~80岁，且吸烟指数≥400，或符合上述条件的曾经吸烟者且戒烟不足15年［10］。不同的机构采用了不同的肺癌筛查标准［11］。中国肺癌筛查专家共识［12］和中国肺癌筛查与早诊早治指南［13］均建议，将肺癌高危人群定义为年龄50~74岁，且吸烟指数≥400，或符合上述条件的曾经吸烟者且戒烟不足5年。
本团队前期对273 098例常规体检人群进行了真实世界的研究，其中男性152 067例（55.7%），女性121 031例（44.3%），共检出肺癌1 600例，其中女性891例；检出的肺癌中<40岁者211例，占13.2%，其中女性165例；<50岁者635例，占39.7%，其中女性428例。如果按照现有指南中定义的高危人群的年龄段来筛查，<50岁的这635例肺癌患者就会漏诊。本团队另一项对15 996例健康体检人群的研究发现，采用美国肺癌筛查方案漏诊率高达90%，采用中国过去指南的方案漏诊率也可达74.6%［14］。如果按照本团队的标准，即年龄>40岁，且具有以下任意一个危险因素：吸烟史、职业暴露史、肿瘤家族史、恶性肿瘤史、慢性呼吸疾病史，那么漏诊率仅2.1%，较美国方案漏诊率降低35倍。由此表明，现有的肺癌筛查高危人群的界定并不适合我国。因此，我们希望将我国肺癌高危人群定义为：年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者：（1）吸烟指数≥400，或曾经吸烟指数≥400，戒烟时间<15年：（2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；（3）合并慢性阻塞性肺疾病、弥漫性肺纤维化或有肺结核病史者；（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者［15］。
二、肺癌LDCT筛查可及性与对策
2017年，美国不同地区符合肺癌高危人群标准并参加LDCT肺癌筛查的比例仅14.4%（6.5%~18.1%）［16］。研究表明，影响低剂量螺旋CT肺癌筛查的因素主要是保险覆盖和健康教育情况［16］。在我国，还有一个重要原因是在西部农村地区缺乏CT资源。因此，本团队与联影集团联合开发了智慧健康管理移动车，供农村地区肺癌筛查使用，以解决我国CT的普及问题。目前，该移动CT车已用于广安市、绵竹市、成都龙泉驿区、成都郫都区及甘孜州等地区的社区肺癌筛查。
三、肺癌LDCT筛查的频率与对策
筛查的频率是肺癌LDCT 筛查中的重要环节，恰当的频率可提高肺癌筛查的效益，节约医疗资源，避免不必要的医源性辐射。筛查是否为阳性，决定了筛查的频率。不同的研究对筛查阳性的定义不一样。美国国家肺癌筛查试验（National Lung Screening Trial，NLST）将结节>4 mm定义为筛查阳性［9］。2020年，欧洲放射学会（ESR）联合欧洲呼吸学会（ERS）共同发布的肺癌筛查声明中将阳性结节界定为实性结节>8 mm，部分实性结节>6 mm［17］。2021年，中国肺癌筛查与早诊早治指南建议，基线筛查阳性结节的最小平均直径为6 mm［13］。
对于筛查时间间隔，在NLST研究中，建议每年进行一次LDCT随访［9］，荷兰比利时的肺癌筛查试验（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial，NELSON）的筛查时间间隔分别为1年、2年及2.5年［18］。较长的时间间隔可能使间隔性肺癌的比例增加，早期肺癌比例降低。加拿大的一项研究表明，与两年一次的筛查相比，每年一次的筛查可检出更多的Ⅰa期肺癌，从而显著降低肺癌死亡率并获得生命年数［19］。2021年，USPSTF发布的最新肺癌筛查指南中也建议每年进行一次LDCT肺癌筛查［10］。
四、肺癌LDCT筛查漏诊与对策
如何精准鉴别结节的良恶性，减少漏诊和误诊，是目前面临的临床难点问题。为此，四川大学华西医院与推想医疗共同研发了肺结节人工智能分析与报告系统。该系统可以显著提高诊断的准确性，并赋能基层医院，推进分级医疗实施。
华西-推想肺结节人工智能分析与报告系统，具有五大临床优势——智能、精准、高效、可视、结构化。（1）智能：秒级自动检出肺结节，智能标记，避免微小结节漏诊。（2）精准：自动分析结节类型、表征、密度、长短径、体积、质量及恶性风险等定性和定量信息，有助于提高医生良恶性鉴别诊断的信心。（3）高效：基于平扫CT数据，将传统需要30 min手动编辑的重建缩短到3 min自动生成，效率提升10倍以上。应用场景实现从放射科到临床科室的自由拓展。（4）可视：结节靶区三维重建，直观展示病灶与血管的毗邻关系。靶区3D最大密度投影，重点展示与病灶关联的微小血管走行。靶区最小密度投影，重点展示病灶与气管的毗邻关系。靶区胸膜自动三维重建，立体展示胸膜牵拉和凹陷，辅助恶性风险评估。支气管自动重建，预判支气管变异，提示临床医生。肺动脉和肺静脉自动重建，预判血管变异，满足临床精准术前评估的需求。（5）结构化：一键生成靶区和全肺三维重建结构化报告，改善医患沟通效果，让患者更有获得感。
五、肺癌LDCT筛查过度诊断与对策
过度诊断也是LDCT肺癌筛查过程中一个不可忽视的问题。肺癌筛查过度诊断的原因主要包括以下两个方面：（1）死亡风险的挑战；（2）生长缓慢或未进展的惰性肺癌，主要表现为亚实性的腺癌［20］。
美国的一项研究发现，在所有筛查出的肺癌患者中，过度诊断的比例可达18.5%，过度外科手术达筛查结节人数的10%~20%，过度外科干预达筛查人数的0.5%~1.3%［21］。
因此，为了减少过度诊断，可以采取以下策略：（1）多维度结节风险分层模型评估；（2）常规处理亚实性结节；（3）容积倍增时间评估；（4）延长复查间隔时间。
为实现患者早期受益，便捷就诊，系统随访、规范治疗、获得全面的诊疗服务，四川大学华西医院创新性地搭建了肺结节/肺癌全程管理体系（图1）。联合中电数据，打造了肺结节/肺癌全程管理平台（图2），以云端管理为基础，融合大数据，以人工智能（artificial intelligence，AI）技术打造了从患者加入至防、诊、控、治、康全过程、全生命周期管理，从院内延伸至居家的一体化医疗服务。AI影像阅片筛选、临床医生推荐、二维码小程序推送，多种方式实现目标患者的纳入管理，并进行智能解析以及结构化提取临床病例信息。AI影像分析及影像后处理，多维度分析影像特征，构建全息化数字档案，形成个体化风险报告，开启分层管理的个性化。基因组学、蛋白组学等多组学信息的持续输入，不断更新并精确风险评估，加强分层管理的精准化。临床辅助决策系统的强势加入，形成基于临床信息与科学证据的智慧化诊疗策略，有利辅助临床医生决策最优方案。多学科团队的云端协作平台打造，弥补单科诊疗的盲区，打破线下诊疗的时空限制，有效解决疑难杂症。AI语音助手的应用，有序协助日常随访与复诊提醒，高效管理队列建设。智能穿戴设备的无缝接入，实时监测生命体征，定期推送健康教育，加强云端医患沟通，实现智能自助管理，患者居家更放心。以人为本，健康为先！全程管理平台集成全周期、智慧化、主动、多学科、云端的优势，以华西医院为中心，完善并推广全程管理范式，从防、诊、控、治、康多方面推进。加强区域间合作，推进院间数据共建共享，完善双向联动转诊管理机制，提升患者就医体检。
图1 华西医院肺结节/肺癌全程管理体系
图2 华西医院肺结节/肺癌全程管理平台总体设计
本团队通过建立全程管理，减少了肺癌的漏诊、误诊，特别是减少了肺癌的过度诊断及过度治疗，尤其是过度的外科治疗。2018年5月至今，本团队全程管理的12 658例肺结节患者，最终进行手术者1 209例，其中病理结果恶性1 147例（94.9%）；病理结果良性62例（5.1%，即过度外科治疗者仅占5.1%）。Nature于2021年报道了本团队的工作，包括：（1）构建多学科团队肺癌早诊早治体系；（2）移动CT在西部边远地区肺癌筛查的应用；（3）5G支撑的影像云信息平台在肺癌全程管理中的应用。
Nature的报道是对本团队肺癌筛查工作的充分肯定和鼓励。未来，希望大家能共同来研究、共同来解决肺癌筛查面临的一些难点问题，让人民群众能够更加规范、更早地接受肺癌筛查及肺癌的全程管理，最终实现肺癌患者5年生存率提高，死亡率下降。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
参考文献 略
引用本文:
吉桂宜, 杨茗, 李为民 . 肺癌筛查的难点与对策[J]. 中华健康管理学杂志, 2023, 17(2): 81-84. DOI: 10.3760/cma.j.cn115624-20221202-00875.
